Zebrafischlarven helfen bei der Entdeckung von Appetitzüglern

Neues aus der Forschung

Meldung vom 01.11.2018

Forscher der Universität Zürich und der amerikanischen Harvard University haben eine neue Strategie für die Suche nach psychoaktiven Medikamenten entwickelt. Hierfür analysieren sie das Verhalten von Zebrafischlarven und können so Stoffe mit unerwünschten Nebenwirkungen von vornherein herausfiltern. Mit dieser Methode ist es ihnen gelungen, eine Reihe neuartiger Appetitmodulatoren zu finden.


181102-1401_medium.jpg
 
In der Studie wurden Zebralarven als neuartiges Testsystem für psychoaktive Substanzen eingesetzt.
J. Jordi, D. Guggiana-Nilo, A. D. Bolton, S. Prabha, K. Ballotti, K. Herrera, A. J. Rennekamp, R. T. Peterson, T. A. Lutz, F. Engert
High-throughput screening for selective appetite modulators: A multibehavioral and translational drug discovery strategy
Science Advances, October 31
DOI: 10.1126/sciadv.aav1966


Viele Arzneimittel, die ihre Wirkung im Gehirn entfalten, ziehen unerwünschte Nebeneffekte nach sich. So kann die Einnahme des Appetitzüglers Rimonabant beispielsweise zu Angstzuständen, Depressionen oder sogar Selbstmordgedanken führen. Das Medikament wurden deshalb vom Markt genommen. «Aufgrund der Komplexität der Hirnstrukturen stellt sich die Frage, ob es überhaupt Wirkstoffe gibt, die nur ein ganz spezifisches Verhalten auslösen», sagt Josua Jordi, Forscher am UZH-Institut für Veterinärphysiologie. Um dies zu beantworten, hat er in Zusammenarbeit mit US-Kollegen ein neuartiges Testsystem für psychoaktive Substanzen entwickelt.

Larven von Zebrafischen als lebendiges Messinstrument

Das Verfahren beruht nicht – wie sonst üblich – auf biochemischen Tests, sondern setzt stattdessen Zebrafischlarven ein. Diese etwa 4 Millimeter grossen Tiere sind biologisch gut charakterisiert und lassen sich schnell in grossen Mengen züchten. Um das Verhalten von mehreren tausend Larven gleichzeitig zu analysieren, etablierten die Forscher ein automatisiertes Messverfahren: Sie fütterten die Tiere zum Beispiel mit fluoreszierenden Pantoffeltierchen, um das Fressverhalten zu quantifizieren – je mehr Fluoreszenzfarbstoff im Magen der Larven, desto grösser der Appetit. Ähnliche Methoden entwickelten sie für eine Reihe anderer Verhaltensweisen, etwa die Reaktion auf Licht und Töne oder einfache Lernaufgaben. Experimente mit bereits bekannten Wirkstoffen bestätigten, dass das System funktioniert. So reduzierte Nikotin den Appetit der Larven und erhöhte gleichzeitig ihre Aktivität. Dies deckt sich mit dem Effekt von Nikotin auf viele Tiere und auch auf den Menschen.

Verhaltensweisen parallel analysieren

In einem gross angelegten Experiment machten sich die Forschenden dann auf die Suche nach Appetitmodulatoren und ermittelten die Wirkung von über 10‘000 kleinen Molekülen auf das Verhalten der Zebrafischlarven. Sie fanden mehr als 500 Substanzen, die den Appetit der Larven entweder anregten oder hemmten. Allerdings modulierte nur etwa die Hälfte davon spezifisch den Appetit. Die andere Hälfte löste gleichzeitig weitere Verhaltensänderungen aus. «Durch die parallele Analyse mehrerer Verhaltensweisen konnten wir schon im ersten Schritt eine grosse Anzahl von unspezifisch wirkenden Substanzen aussortierten», so Studien-Erstautor Josua Jordi. «Zu unserer grossen Zufriedenheit hat unser Ansatz gleich auf Anhieb wunderbar funktioniert.»

Gleicher Effekt bei Mäusen

In ihrem nächsten Schritt untersuchten die Wissenschaftler die biologische Wirkungsweise der 22 vielversprechendsten Kandidaten. Es stellte sich heraus, dass einige dieser Substanzen die Aktivität von zentralen Botenstoffen im Gehirn – etwa Serotonin oder Histamin – beeinflussten. Genau dies sind auch die Angriffspunkte vieler bereits bekannter Appetitmodulatoren. «Die wichtigste Erkenntnis war jedoch, dass die meisten der Substanzen in keines dieser bekannten Systeme eingriffen», sagt Florian Engert, Letztautor der Studie und Professor an der Harvard University. Dies deutet auf neue molekulare Mechanismen zur Regulierung des Appetites hin.



Um zu demonstrieren, dass dies nicht nur in Fischen, sondern auch in höheren Lebewesen funktioniert, testeten UZH-Professor Thomas Lutz und sein Team am Institut für Veterinärphysiologie die vielversprechendsten Appetithemmer in Mäusen. Es zeigte sich, dass diese Substanzen den gleichen Effekt auf das Fressverhalten der Mäuse hatten wie auf dasjenige von Zebrafischlarven und im Vergleich selektiver wirkten als bekannte Appetitmodulatoren.

Neue Kandidaten für die Therapie von Essstörungen

Josua Jordi will nun herausfinden, ob sich diese Ergebnisse auch auf den Menschen übertragen lassen: «Soweit wir wissen, gibt es bis jetzt keine ähnlichen psychoaktiven Moleküle, die so stark und spezifisch wirken wie unsere Kandidaten.» Seiner Ansicht nach öffnet sich dadurch die Tür für eine ganze Reihe von klinischen Anwendungen wie die Therapie von Fettleibigkeit oder Magersucht – und das möglicherweise ohne die Gefahr von schädlichen Nebenwirkungen.

Da die Suche nach spezifischen Appetitmodulatoren so erfolgreich war, planen die Forschenden, das neue Verfahren nun auch für die Suche nach weiteren psychoaktiven Substanzen wie Antidepressiva einzusetzen. Um diese vielversprechenden Ansätze weiterzuverfolgen, hat Jordi gemeinsam mit Kollegen das Start-up EraCal Therapeutics gegründet.


Diese Newsmeldung wurde erstellt mit Materialien von idw-online


News der letzten 7 Tage

www.biologie-seite.de 14 Meldungen

Meldung vom 17.05.2019

Echoortung von Fledermäusen - Exzellente Navigation mit wenig Information

LMU-Forscher widerlegen bisherige Annahmen über die Echoortung: Fledermäuse haben deutlich weniger räumlich ...

Meldung vom 17.05.2019

Neues Petersilien-Virus von Braunschweiger Forschern entdeckt space

Neues Petersilien-Virus kommt im Raum Braunschweig und anderen Teilen Deutschlands vor.

Meldung vom 16.05.2019

Bettgenosse gesucht: Wer war der erste Wirt der Bettwanzen

Ein internationales Team von Wissenschaftlern unter der kooperativen Leitung des TUD Biologen Prof. Klaus Rein ...

Meldung vom 15.05.2019

Schimpansen graben mit Werkzeugen nach Futter

Forschungsteam filmt im Zoo erstmals, wie die Menschenaffen vorgehen, um an vergrabene Leckereien zu kommen.

Meldung vom 15.05.2019

Übersatte Bakterien machen den Menschen krank

SFB 1182-Forschungsteam schlägt in einer neuen Hypothese vor, dass Entzündungskrankheiten durch ein Nahrungs ...

Meldung vom 15.05.2019

Große Fragen zur Rolle mikroskopischen Lebens für unsere Zukunft

Wie Mikroorganismen die dynamische Entwicklung unserer Erde beeinflussen.

Meldung vom 15.05.2019

Wälder tragen weniger zum Klimaschutz bei als vermutet

Eine Studie mit Beteiligung der Eidg. Forschungsanstalt für Wald, Schnee und Landschaft WSL könnte ein Dämp ...

Meldung vom 15.05.2019

Ausgezirpt - Drastischer Biomasseverlust bei Zikaden in Deutschland

In der April- Ausgabe der vom Bundesamt für Naturschutz herausgegebenen Zeitschrift „Natur und Landschaft ...

Meldung vom 14.05.2019

Relaisstation im Gehirn steuert unsere Bewegungen

Die Relaisstation des Gehirns, die Substantia nigra, beherbergt verschiedene Arten von Nervenzellen und ist f ...

Meldung vom 14.05.2019

Archaeopteryx bekommt Gesellschaft

Forscher der Bayerischen Staatssammlung für Paläontologie und Geologie (SNSB-BSPG) sowie der LMU München be ...

Meldung vom 14.05.2019

Geschlechtsreife Aale bauen ihre Knochen ab

Um zu ihren Fortpflanzungsgebieten zu gelangen, schwimmen Europäische Aale mehrere Tausend Kilometer auf die ...

Meldung vom 13.05.2019

Universität Stuttgart benennt neue Bärtierchen-Art: Milnesium inceptum entdeckt

Eine neue Bärtierchen-Art wurde von Dr. Ralph Schill vom Institut für Biomaterialien und biomolekulare Syste ...

Meldung vom 13.05.2019

Anglerinnen und Angler sorgen für Fischartenvielfalt im Baggersee

Forschende des Leibniz-Instituts für Gewässerökologie und Binnenfischerei (IGB) haben zusammen mit Fischere ...

Meldung vom 09.05.2019

Wie Stammzellen ein Gehirn korrekter Größe und Zusammensetzung bauen

Im Laufe der Gehirnentwicklung erzeugen Stammzellen unterschiedliche Typen von Neuronen zu unterschiedlichen Z ...


03.05.2019
Eine Frage der Zeit
24.04.2019
Kraftwerk ohne DNA

06.03.2019
Bindung mit Folgen
16.01.2019
Plötzlich gealtert

19.12.2018
Baum der Schrecken
07.11.2018
Plastik im Fisch
28.09.2018
Gestresste Pflanzen

13.08.2018
Wie Vögel lernen

15.06.2018
Primaten in Gefahr
24.05.2018
Störche im Aufwind
02.11.2018
Kenne Deinen Fisch!
02.11.2018
Leben ohne Altern
02.11.2018
Lebensraum Käse
02.11.2018
Domino im Urwald
02.11.2018
Trend-Hobby Imker
02.11.2018
Wie Bienen riechen

Newsletter

Neues aus der Forschung