Aus-Schalter für Nebenwirkungen

Neues aus der Forschung

Meldung vom 22.06.2018

Opioide sind starke Schmerzmittel, die eine Reihe schädlicher Nebenwirkungen haben und zu Abhängigkeit führen können. Forscher aus Deutschland, Österreich und den USA haben jetzt ein Verfahren entwickelt, das tiefere Einblicke in die Reaktion des Gehirns auf Opioide erlaubt. Die Forscher analysierten mittels Massenspektrometrie Veränderungen der Protein-Phosphorylierungsmuster in verschiedenen Gehirnregionen und ordneten sie erwünschten und unerwünschten Wirkungen der Opioidbehandlung zu. Mit diesem Ansatz sollen neuartige Arzneimittel-Targets identifiziert werden. So können neue Klassen von Schmerzmitteln mit weniger Nebenwirkungen entwickelt werden. Die Studie wurde in Science publiziert.


180629-2005_medium.jpg
J. Liu, K. Sharma, L. Zangrandi, C. Chen, S. Humphrey, Y.-T. Chiu, M. Spetea, L.-Y. Liu-Chen, C. Schwarzer and M. Mann
In vivo Brain GPCR Signaling Elucidated by Phosphoproteomics
Science, Juni 2018
DOI: 10.1126/science.aao4927

 
Durch die Massenspektrometrie lassen sich Muster in der Signalweg-Aktivierung erkennen und Ansätze zur Reduzierung der Nebenwirkungen von opioidartigen Medikamenten entwickeln.

Die Signalkaskaden, derer sich Zellen bedienen, um auf äußere Reize zu reagieren, ähneln der Weisungskette eines Unternehmens. Durch die Aktivierung eines Rezeptors erhalten andere Proteine in den Zellen Anweisungen, vergleichbar mit der Kommunikation des Firmenchefs mit Gruppen von Untergebenen. Diese Informationen werden dann über Signalkaskaden anderer interagierender Proteine an niedrigere Stufen in der Organisationsstruktur weitergegeben. Wie Mitarbeiter, die verschiedene Aufgaben übernehmen, um ein Unternehmen am Laufen zu halten, sind Proteine die molekularen Maschinen in den Zellen, die den Großteil der Funktionen ausüben. In den Zellen werden die Anweisungen durch Veränderung der Funktion dieser „Zellmitarbeiter” an andere Proteine weitergeleitet. Eine Möglichkeit, die Funktion zu verändern, sind „Phosphorylierungen”, d. h. die Anlagerung eines Phosphatmoleküls an die Proteine. Indem sämtliche molekulare Schalter gleichzeitig analysiert werden, lässt sich die Aktivität von Signalwegen in Zellen oder einem Organ bestimmen. Die Erforschung dieser Weisungskette erlaubt einen genaueren Einblick in die aktuell stattfindenden Prozesse in den Zellen als die Analyse der DNA, der genetischen „Blaupause“, die in allen Zellen mehr oder weniger identisch ist.

Momentaufnahme der Proteinaktivitäten

Forscher im Labor des Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB)-Direktors Matthias Mann beschreiben mittels Massenspektrometrie – einem Verfahren zur Bestimmung der Identität und Quantität von Proteinen in einer Probe – die Phosphorylierungsmuster von Tausenden von Proteinen in verschiedenen Organproben. Dieser Ansatz wird als Phospho-Proteomik bezeichnet. In der jüngst durchgeführten Studie untersuchten die Forscher die Aktivierung von Signalwegen in den unterschiedlichen Gehirnregionen, die auf opioidartige Medikamente ansprechen. Zu diesem Zweck verwendeten die Wissenschaftler eine kürzlich entwickelte Methode namens EasyPhos.

Um die Wirkungsweise von Medikamenten wie zum Beispiel Opioiden zu verstehen, müssen die Forscher ihre Auswirkung auf das Gehirn kennen. „Mit Hilfe der Phospho-Proteomik können wir mehr als 50.000 Phosphorylierungsorte auf einmal untersuchen. Wir erhalten eine Momentaufnahme der Aktivität aller Signalwege zu einem bestimmten Zeitpunkt in den Gehirnproben. Nach Applikation eines opioidartigen Medikaments stellten wir mehr als 1000 Veränderungen fest, was einen globalen Effekt dieser Arzneimittel auf die Signalgebung im Gehirn belegt“, erklärt Jeffrey Liu, der Erstautor der Studie. Mit den bislang angewendeten Methoden ließen sich die Proteinphosphorylierungen nicht in einer vergleichbaren Größenordnung erfassen, so dass das An- oder Abschalten vieler wichtiger Signalwege unbemerkt bliebe.

Phospho-Proteomik – ein vielseitiges Werkzeug

„In unserer Studie haben wir die Aktivierung von Signalwegen im Gehirn, die für gewünschte Wirkungen von Opioiden wie zum Beispiel Schmerzlinderung verantwortlich sind, untersucht. Im Gegensatz dazu führt die parallele Aktivierung anderer Signalwege zu unerwünschten Nebenwirkungen”, so Liu. Die Forscher bestimmten mittels Phospho-Proteomik, wie aktiv diese zu positiven Effekten bzw. Nebenwirkungen führenden Signalwege sind. Christoph Schwarzer von der Medizinischen Universität Innsbruck, der im Rahmen dieser Studie mit Liu und Mann zusammenarbeitete, legt den Schwerpunkt seiner Forschung auf diese Opioid-aktivierten Signalkaskaden im Gehirn. Bei der Entwicklung neuer Medikamente können die Phospho-Proteomik-Daten der Identifizierung von Substanzen dienen, die eine starke therapeutische Wirkung aufweisen und weniger Nebenwirkungen haben. Darüber hinaus verspricht diese Studie auch eine Reduktion der Nebenwirkungen durch das Eingreifen in die hierfür verantwortlichen Signalkaskaden. Die aktuellen Medikamente aus der Opioidfamilie sind zwar starke Schmerzmittel, bewirken aber eine rasche Abhängigkeit. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuartigen Opioiden, die kein Abhängigkeitspotential aufweisen.



Stellt man sich die Proteine im Gehirn als Unternehmen vor, so können Forscher mit Hilfe der Phospho-Proteomik die Aktivität des gesamten Personals gleichzeitig verfolgen anstatt sich auf ein paar ausgewählte Mitarbeiter zu konzentrieren. Die Massenspektrometrie ist ein wirkungsvolles Instrument zur Erforschung von Medikamenten-Targets im Gehirn oder anderen Organen. Massenspektrometrie-Experte Matthias Mann meint dazu: „Die derzeit epidemisch auftretenden Todesfälle im Zusammenhang mit Opioiden in den USA sind ein schockierendes Beispiel für die möglichen Folgen der Verschreibung von Arzneimitteln mit starken Nebenwirkungen wie beispielsweise Abhängigkeit. Mit Hilfe der Massenspektrometrie lassen sich die Wirkungen von Medikamenten umfangreich erfassen, so dass die Entwicklung neuer Medikamente mit weniger Nebenwirkungen optimiert werden kann.” Dies sei aber nur eine von vielen Anwendungsmöglichkeiten der Phospho-Proteomik, erklärt Mann. Mit dem Verfahren ließen sich auch Erkenntnisse über die Art und Weise, wie Zellen ihre Weisungsketten zur Informationsverarbeitung einsetzen, und die Wirkungen von Medikamenten in anderen Organen gewinnen.


Diese Newsmeldung wurde erstellt mit Materialien von idw-online


News der letzten 2 Wochen


Meldung vom 17.01.2019 13:47

Mieser Fraß: Wie Mesozooplankton auf Blaualgenblüten reagiert

Warnemünder MeeresforscherInnen ist es mithilfe der Analyse von stabilen Stickstoff-Isotopen in Aminosäuren ...

Meldung vom 17.01.2019 13:41

Einblicke in das Wachstum einer tropischen Koralle

Kalkbildung in Korallen: Ein doppelter Blick und dreifache Messungen erlauben neue Einblicke in das Wachstum e ...

Meldung vom 17.01.2019 13:31

Plötzlich gealtert

Coralline Rotalgen gibt es seit 130 Millionen Jahren, also seit der Kreidezeit, dem Zeitalter der Dinosaurier. ...

Meldung vom 17.01.2019 13:19

Mehr Platz für Vögel und Schmetterlinge in der Landwirtschaft

Um den schwindenden Bestand von Vögeln und Schmetterlingen im Schweizer Kulturland wieder zu erhöhen, müsse ...

Meldung vom 17.01.2019 13:14

Ernst Haeckel als Erzieher

Biologiedidaktiker der Uni Jena geben Reprint der Dodel-Schrift „Ernst Haeckel als Erzieher“ mit heraus.

Meldung vom 17.01.2019 13:10

Das Ohr aus dem 3-D-Drucker

Aus Holz gewonnene Nanocellulose verfügt über erstaunliche Materialeigenschaften. Empa-Forscher bestücken d ...

Meldung vom 17.01.2019 13:04

Menschliche Darmflora durch Nanopartikel in der Nahrung beeinflussbar

Neue Studie der Universitätsmedizin Mainz über die (patho)biologischen Auswirkungen von Nanopartikeln auf da ...

Meldung vom 10.01.2019 19:47

Erster direkter Nachweis eines Wal jagt Wal - Szenarios in früheren Ozeanen

In einer im open-access Journal PLOS ONE publizierten Studie, liefern Manja Voss, Paläontologin am Museum fü ...

Meldung vom 10.01.2019 19:33

Zahnwechsel sorgt bei Elefanten für Jojo-Effekt

Das Gewicht von Zoo-Elefanten schwankt im Laufe ihres erwachsenen Lebens in einem Zyklus von etwa hundert Mona ...

Meldung vom 10.01.2019 19:24

Intensives Licht macht schläfrig

Insekten und Säugetiere besitzen spezielle Sensoren für unterschiedliche Lichtintensitäten. Diese nehmen ge ...

Meldung vom 10.01.2019 19:11

Alpenwanderung mit Folgen: Forscher verifizieren fast 70 Jahre alte genetische Hypothese

An einer Orchideen-Population in Südtirol belegen Forscher der Universitäten Hohenheim, Zürich und Wien die ...

Meldung vom 08.01.2019 17:54

Clevere Tiere upgraden ihr Genom

Puzzlestein in der Evolution der Tintenfische entschlüsselt - Kopffüßer wie Tintenfisch, Oktopus oder Nauti ...

Meldung vom 08.01.2019 17:45

Gekommen, um zu bleiben: Drachenwels aus Ostasien in der bayerischen Donau

Die bayerische Donau ist inzwischen Heimat für viele Fisch- und andere Tierarten, die ursprünglich nie dort ...

Meldung vom 08.01.2019 17:37

Entwicklung eines grösseren Gehirns

Ein Gen, das nur der Mensch besitzt und das in der Großhirnrinde aktiv ist, kann das Gehirn eines Frettchens ...

Meldung vom 07.01.2019 16:31

Bei Blaumeisen beeinflusst das Alter der Weibchen und die Legefolge die Qualität der Eier

Brütende Blaumeisen-Weibchen stimmen die Zusammensetzung ihrer Eier auf die Bedürfnisse der aus ihnen schlü ...

Meldung vom 07.01.2019 16:03

Phytolith- und Wassergehalt von Futterpflanzen beeinflussen Zahnschmelzabrieb von Wirbeltieren

Verschiedene Futterpflanzen reiben den Zahnschmelz von Wirbeltieren unterschiedlich stark ab, was unter andere ...



26.12.2018:
Baum der Schrecken
24.11.2018:
Wenn das Meer blüht
24.11.2018:
Durchsichtige Fliegen
15.11.2018:
Plastik im Fisch
03.10.2018:
Gestresste Pflanzen

13.08.2018:
Wie Vögel lernen
20.07.2018:
Magie im Reagenzglas

18.06.2018:
Primaten in Gefahr
28.05.2018:
Störche im Aufwind
07.05.2018:
Misteln atmen anders

27.03.2018:
Kenne Deinen Fisch!
01.09.2016:
Elefanten im Sinkflug
13.12.2015:
Leben ohne Altern
22.05.2014:
Lebensraum Käse
22.05.2014:
Domino im Urwald
04.04.2014:
Nationalpark Asinara
13.03.2014:
Trend-Hobby Imker
04.09.2013:
Harmloser Terrorvogel
07.02.2013:
Wie Bienen riechen

Newsletter

Neues aus der Forschung