Gramicidin

Gramicidin A (Bacillus brevis)

Gramicidin A (Bacillus brevis)

Vorhandene Strukturdaten: 1mag, 1nrm, 1jno, 1nru, 1mic
Masse/Länge Primärstruktur 15 Aminosäuren
Bezeichner
Externe IDs CAS-Nummer: 1393-88-0
Arzneistoffangaben
ATC-Code R02AB30
DrugBank BTD00036
Wirkstoffklasse Antibiotikum
Verschreibungspflicht Ja
Transporter-Klassifikation
TCDB 1.D.1
Bezeichnung Gramicidin A-Kanal

Gramicidine sind Peptid-Antibiotika aus dem Bakterium Bacillus brevis. Aus dem grampositiven Bodenbakterium lassen sich zwei strukturell und funktionell verschiedene Gramicidine isolieren: Gramicidin D (nach dem Entdecker Dubos) und Gramicidin S (nach dem Land des Entdeckers Sowjetunion).

Struktur

Gramicidin D ist ein Gemisch aus Gramicidin A, B und C. Es ist ein lineares Pentadeka-Peptid mit der Primärsequenz: Formyl–L-Val1D-Gly2L-Ala3D-Leu4L-Ala5D-Val6L-Val7D-Val8L-Trp9
D-Leu10L-Xxx11D-Leu12L-Trp13D-Leu14L-Trp15–Ethanolamin, wobei Gramicidin A Trp, Gramicidin B Phe und Gramicidin C Tyr an Position 11 im Peptid enthält. Die alternierende stereochemische Konfiguration (L- und D-Form) der Aminosäuren ist notwendig für die Bildung einer β-Helix in Membranen.

Gramicidin S hingegen ist ein cyclisches Deka-Peptid mit der Primärsequenz: [–L-Val–L-Orn–L-Leu–D-Phe–L-Pro–]2.

Geschichte und Wirkungsmechanismus

Gramicidin D wurde erstmals 1940 von René Dubos [1][2] und Gramicidin S erstmals 1944 von Brazhnikova [3] aus dem Kulturüberstand von Bacillus brevis isoliert. Gramicidin D wird selbst nicht am Ribosom, sondern über die nichtribosomale Peptidsynthese synthetisiert. Die Synthesemaschinerie setzt sich aus einem cytoplasmatischen Multienzymkomplex zusammen. Diese Synthese ist jedoch etwas ungenauer als die Ribosomale, wodurch wohl die Unterschiede in Gramicidin A, B und C entstehen.

Seine bakterizide Wirkung als Ionophor kommt durch Einlagerung des lipophilen Moleküls in Zellmembranen zustande: Zwei Moleküle Gramicidin bilden einen Ionenkanal zwischen dem Zytoplasma und dem Zelläußeren. Dieser Kanal ist spezifisch für monovalente Kationen wie z.B. Kalium, lässt jedoch divalente Kationen sowie Anionen nicht durch. Dadurch setzt ein unregulierter Ionenfluss in Richtung des jeweiligen Konzentrations- und elektrochemischen Gradienten ein, der zum Zelltod führt. Je nach Konzentration reicht die Wirkung von einem Absenken der Membranfluidität und Aktivierung/Inhibierung membranständiger Enzyme über geänderte Ionenpermeabilität bis hin zu einer völligen Zerstörung der Membran. Dadurch wirkt Gramicidin sowohl für prokaryotische als auch für eukaryotische Zellen giftig.

Verwendung

Arzneistoff

Gramicidin D (Freiname Gramicidin) findet Verwendung als Antibiotikum vor allem in Kombinationspräparaten zur äußerlichen Anwendung (Auge, Ohr, Nase, Haut) Einsatz. z. B. Polyspectran-Tropfen® (mit Polymyxin-B und Neomycin).

Das natürlich vorkommende Gemisch von Gramicidin und Tyrocidin nennt man Tyrothricin. Es wird vor allem bei Infektionen in Mundhöhle und Rachen (Dorithricin ®, Lemocin®) oder zur Wundbehandlung (Tyrosur®-Gel /-Puder) verwendet.

Biochemie

In der Forschung wird Gramicidin unter anderem bei der elektrophysiologischen Untersuchung von Zellen angewandt. Bei der sogenannten perforated patch-Technik (eine Variante der Patch-Clamp-Technik) wird eine Glas-Pipette mit einer leitenden Lösung gefüllt, welche außerdem Gramicidin enthält. Wird die Spitze dieser Pipette auf eine Zellmembran aufgesetzt, bildet das Gramicidin Poren/Kanäle in der Membran der zu untersuchenden Zelle, womit ein leitender Kontakt zwischen Messpipette und Zelle hergestellt wird. Da die entstehenden Kanäle für Ionen durchlässig sind, nicht aber für größere Zellbestandteile, können die elektrischen Eigenschaften einer Zelle gemessen werden, ohne gravierende Veränderungen des intrazellulären Milieus (bei der herkömmlichen Patch-Clamp-Technik wird dagegen das intrazelluläre Milieu stark verändert).

Kontraindikationen

Bei Verdacht auf Verbindung des Anwendungsgebiets mit dem Liquorraum oder den Hirnhäuten darf Gramicidin nicht angewendet werden.

Handelsnamen

Kombinationspräparate

Mycolog (CH), Neosporin (CH), Polyspectran (D), Sofradex (CH), Topsym polyvalent (CH), Tyrothricine + Gramicidine Democal (CH) [4][5]

Quellen

  1. Hotchkiss, R.D. und Dubos, R.J. (1940): Fractionation of the bactericidal agent from cultures of a soil bacillus. In: J. Biol. Chem. Bd. 132, S. 791-792. PDF
  2. Hotchkiss, R.D. und Dubos, R.J. (1940): Chemical Properties of bactericidal substances isolated from cultures of a soil bacillus. In: J. Biol. Chem. Bd. 132, S. 793-794. PDF
  3. Gause, G.F. und Brazhnikova, M.G. (1944). In: Nature. Bd. 154, S. 703.
  4. Rote Liste Online, Stand: August 2009.
  5. Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.

Literatur

  • Wallace, B.A. (1990): Gramicidin channels and pores. In: Annu. Rev. Biophys. Biophys. Chem. Bd. 19 S. 127–157. PMID 1694667
  • Vescovi, Andrea: Synthese, Struktur- und Funktionsuntersuchung von THF-Gramicidin Hybrid-Ionenkanälen. Logos Verlag Berlin, 2002. ISBN 3832500685
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