Bevacizumab

Bevacizumab

Masse/Länge Primärstruktur 149 kDa
Bezeichner
Externe IDs CAS-Nummer: 216974-75-3
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XC07
DrugBank DB00112
Wirkstoffklasse Zytostatikum, Monoklonaler Antikörper
Verschreibungspflicht ja

Bevacizumab (Handelsname Avastin®; Hersteller Roche) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der Immunglobuline (IgG1). In Europa ist Bevacizumab zur Behandlung von fünf fortgeschrittenen Krebserkrankungen (Darm-, Lungen-, Brust-, Nieren- und Eierstockkrebs) zugelassen.[1]

Wirkungsweise

Bevacizumab ist ein sogenannter Angiogenesehemmer. Die Angiogenese, die Neubildung von Blutgefäßen im menschlichen Körper, ist für das Fortschreiten zahlreicher Krebserkrankungen von großer Bedeutung und gilt als ein zentrales Angriffsziel der modernen Krebstherapie.[2]

Wie alle anderen Zellen im menschlichen Körper sind auch Krebszellen auf die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff angewiesen. Bei kleinen Tumoren erfolgt diese Versorgung über Diffusion. Ab einem Durchmesser von 1–2 mm kann sich der Tumor nur noch über ein eigenes Gefäßsystem ausreichend versorgen. Es kommt zum angiogenen Switch: Der Tumor setzt Wachstumsfaktoren frei, die die Ausbildung von Blutgefäßen in Richtung des Tumors stimulieren.[3] Eine Schlüsselfunktion in diesem Prozess der Tumorangiogenese nimmt der Gefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ein.[4]

Bevacizumab ist ein Angiogenesehemmer, der zielgerichtet an den Wachstumsfaktor VEGF bindet, so dass dieser nicht mehr an seine Rezeptoren andocken kann und die Wachstumssignale unterbunden werden. Durch diese gezielte Blockade des VEGF bilden sich neu entstandene aber noch unreife Blutgefäße zurück und die Bildung neuer Gefäße wird unterbunden. Dadurch wird die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen gemindert und sein Wachstum gehemmt.[5][6][7][8] Darüber hinaus bewirkt die Therapie mit dem Antikörper eine Normalisierung der Gefäßpermeabilität.[7][9][10][11]

Indikationen in der Krebstherapie

In Europa ist Bevacizumab als Medikament zur Behandlung von fünf Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zugelassen:[1]

Darmkrebs

Seit 2005 in Kombination mit allen Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapien zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (kolorektales oder Rectumkarzinom) zugelassen.[1] Klinische Studien belegen, dass die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab den Patienten sowohl in der First- als auch der Second-Line-Therapie einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil von vier beziehungsweise zwei Monaten bietet.[12][13]

Lungenkrebs

Seit 2007 zur First-Line-Behandlung von inoperablem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem Lungenkrebs (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, außer Plattenepithel-Karzinom) in Kombination mit platinhaltigen Chemotherapeutika.[1] In der amerikanischen Zulassungsstudie verlängerte der Antikörper das mittlere Gesamtüberleben der Patienten erstmals auf mehr als ein Jahr.[14] In den gemeinsamen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft wird die Gabe des Angiogenesehemmers bei Patienten im Stadium IIIB/IV empfohlen (Empfehlungsgrad B).[15]

Brustkrebs

Seit 2007 in Kombination mit Paclitaxel für die First-Line-Therapie von Patientinnen mit metastasiertem HER2-negativen Brustkrebs (Mammakarzinom) zugelassen. Seit 2011 zusätzlich auch in der Kombination mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin.[1] In beiden Kombinationen bewirkt die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.[16][17] In den Therapieleitlinien der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) wird Bevacizumab in dieser Therapiesituation mit beiden Kombinationspartnern gleichermaßen empfohlen (+).[18]

Nierenzellkrebs

Seit Ende 2007 in Kombination mit Interferon-alpha2a zur First-Line-Behandlung bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom.[1] In der Zulassungsstudie bewirkte die Kombination mit dem Angiogenesehemmer gegenüber der Interferon-Monotherapie nahezu eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens.[19] In den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) wird die Kombinationstherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs und einem niedrigen bis mittleren Risiko empfohlen.[20]

Eierstockkrebs

Seit Ende 2011 in Kombination mit Carboplatin plus Paclitaxel für die First-Line-Therapie von Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) in den FIGO-Stadien IIIB-IV zugelassen. In der Zulassungsstudie bewirkte die Kombination von Antikörper plus Chemotherapie mit anschließender Bevacizumab-Monotherapie eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.[21]

Studienlage

Mit über 40.000 Patienten hat Bevacizumab das mit Abstand umfassendste Entwicklungsprogramm in der Onkologie. Insgesamt wurden mit dem Angiogenesehemmer mehr als 1.000 Studien bei rund 50 verschiedenen Krebserkrankungen durchgeführt und weltweit über eine Million Patienten behandelt.[1][22] Aktuell wird die Wirksamkeit von Bevacizumab unter anderem in umfassenden Studien zur adjuvanten Therapie bei Lungen- und Brustkrebs, zur Rezidivtherapie beim Eierstockkrebs und zur Behandlung des neu diagnostizierten Glioblastoms untersucht.[23]

Unumstritten ist die Verwendung von Bevacizumab jedoch nicht. Ende 2011 entzog die US-Arzneibehörde FDA dem Medikament die Zulassung zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs.[24][25] Laut FDA können lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten, ohne dass es Belege für eine Verlängerung der Lebenszeit oder -qualität gibt. Andere Krebsarten durften weiterhin damit behandelt werden. Darauf folgende Studien bestätigen die Entscheidung der FDA [26] Ähnlich äußerte sich ebenfalls das englische NICE [27]. Dieses bemängelte Wirksamkeit sowie Behandlungskosten. Roche, die Herstellerfirma von Avastin, hat mittlerweile neue Phase-III-Studien angekündigt. [28]

Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Bevacizumab basiert auf den Daten von rund 3.500 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen, die im Rahmen klinischer Studien meist mit dem Angiogenesehemmer in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.[1]

Häufigere Nebenwirkungen unter Bevacizumab waren unter anderen:[1]

  • Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Fatigue (Erschöpfung, Müdigkeit)
  • Diarrhö (Durchfall) und Bauchschmerzen
  • Eiweißausscheidungen im Urin (Proteinurie)

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in seltenen Fällen unter der Therapie auftraten, waren unter anderen:[1]

  • Arterielle Thromboembolie (Gefäßverschluss)
  • Blutungen, einschließlich Lungeneinblutung/Bluthusten (bei Lungenkrebspatienten)
  • Magen-Darm-Perforationen

Nicht zugelassene Anwendung in der Augenheilkunde

Bevacizumab wird in der Augenheilkunde in einigen Fällen ohne Zulassung (Off-Label-Use) bei der feuchten Form der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) angewendet [29]. Für die Behandlung dieser Erkrankung steht mit Ranibizumab eine zugelassene Therapieoption zur Verfügung.

Nach Glaukomoperationen (d.h. der Trabekulektomie) wird Bevacizumab verabreicht, um die Gefäßbildung zu dämpfen und damit einer Abkapselung des Sickerkissens entgegenzuwirken. [30]. Dazu wird Bevacizumab von Klinikapotheken als Augentropfen zur Verfügung gestellt.

Auszeichnungen

Avastin hat 2007 den Galenus-von-Pergamon-Preis erhalten, einen Wissenschaftspreis für pharmazeutische Forschung in Deutschland.

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 Fachinformation Avastin®, Februar 2012
  2. Folkmann J: Tumor Angiogenesis. In: Bast RC Jr, Kufe DW, Pollock RE et al., Holland-Frei Cancer Medicine 2000 (5th edition) online
  3. Gabriele Bergers, Laura E. Benjamin: Angiogenesis: Tumorigenesis and the angiogenic switch. (PDF) In: Nature Reviews Cancer. 3, , S. 401–410, doi:10.1038/nrc1093
  4. M. Inoue, J. H. Hager u. a.: VEGF-A has a critical, nonredundant role in angiogenic switching and pancreatic beta cell carcinogenesis. In: Cancer cell. Band 1, Nummer 2, März 2002, S. 193–202, ISSN 1535-6108. PMID 12086877.
  5. P. Baluk, H. Hashizume, D. M. McDonald: Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. In: Current opinion in genetics & development. Band 15, Nummer 1, Februar 2005, S. 102–111, ISSN 0959-437X. doi:10.1016/j.gde.2004.12.005. PMID 15661540. (Review)
  6. J. P. O'Connor, R. A. Carano u. a.: Quantifying antivascular effects of monoclonal antibodies to vascular endothelial growth factor: insights from imaging. In: Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. Band 15, Nummer 21, November 2009, S. 6674–6682, ISSN 1078-0432. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0731. PMID 19861458.
  7. 7,0 7,1 C. G. Willett, Y. Boucher u. a.: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. In: Nature medicine. Band 10, Nummer 2, Februar 2004, S. 145–147, ISSN 1078-8956. doi:10.1038/nm988. PMID 14745444. PMC 2693485.
  8. S. Mabuchi, Y. Terai u. a.: Maintenance treatment with bevacizumab prolongs survival in an in vivo ovarian cancer model. In: Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. Band 14, Nummer 23, Dezember 2008, S. 7781–7789, ISSN 1078-0432. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0243. PMID 19047105.
  9. G. W. Prager, E. M. Lackner u. a.: Targeting of VEGF-dependent transendothelial migration of cancer cells by bevacizumab. In: Molecular oncology. Band 4, Nummer 2, April 2010, S. 150–160, ISSN 1878-0261. doi:10.1016/j.molonc.2010.01.002. PMID 20106729.
  10. P. V. Dickson, J. B. Hamner u. a.: Bevacizumab-induced transient remodeling of the vasculature in neuroblastoma xenografts results in improved delivery and efficacy of systemically administered chemotherapy. In: Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. Band 13, Nummer 13, Juli 2007, S. 3942–3950, ISSN 1078-0432. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0278. PMID 17606728.
  11. R. K. Jain: Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. In: Science (New York, N.Y.). Band 307, Nummer 5706, Januar 2005, S. 58–62, ISSN 1095-9203. doi:10.1126/science.1104819. PMID 15637262. (Review)
  12. H. Hurwitz, L. Fehrenbacher u. a.: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. In: The New England journal of medicine. Band 350, Nummer 23, Juni 2004, S. 2335–2342, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa032691. PMID 15175435.
  13. B. J. Giantonio, P. J. Catalano u. a.: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. In: Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 25, Nummer 12, April 2007, S. 1539–1544, ISSN 1527-7755. doi:10.1200/JCO.2006.09.6305. PMID 17442997.
  14. A. Sandler, R. Gray u. a.: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. In: The New England journal of medicine. Band 355, Nummer 24, Dezember 2006, S. 2542–2550, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa061884. PMID 17167137.
  15. Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft. In: Pneumologie 2010; 64, Supplement 2: 23–155 doi:10.1055/s-0029-1243837
  16. R. Gray, S. Bhattacharya u. a.: Independent review of E2100: a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer. In: Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 27, Nummer 30, Oktober 2009, S. 4966–4972, ISSN 1527-7755. doi:10.1200/JCO.2008.21.6630. PMID 19720913. PMC 2799052.
  17. N. J. Robert, V. Diéras u. a.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. In: Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 29, Nummer 10, April 2011, S. 1252–1260, ISSN 1527-7755. doi:10.1200/JCO.2010.28.0982. PMID 21383283.
  18. Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) e.V. (Hrsg.): Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome; Version 2012.1D. (PDF)
  19. B. Escudier, A. Pluzanska u. a.: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. In: Lancet. Band 370, Nummer 9605, Dezember 2007, S. 2103–2111, ISSN 1474-547X. doi:10.1016/S0140-6736(07)61904-7. PMID 18156031.
  20. B. Ljungberg, N. C. Cowan u. a.: EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. In: European urology. Band 58, Nummer 3, September 2010, S. 398–406, ISSN 1873-7560. doi:10.1016/j.eururo.2010.06.032. PMID 20633979.
  21. R. A. Burger, M. F. Brady u. a.: Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. In: The New England journal of medicine. Band 365, Nummer 26, Dezember 2011, S. 2473–2483, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa1104390. PMID 22204724.
  22. Summary Bridging Report to EMA, April 2011
  23. ClinicalTrials.gov
  24. FDA Commissioner Removes Breast Cancer Indication from Avastin Label, FDA Pressemeldung, 18. November 2011
  25. FDA widerruft Avastin-Indikation bei Brustkrebs im Deutschen Ärzteblatt, 21. November 2011
  26. Vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer, Wagner AD, Thomssen C, Haerting J, Unverzagt S. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;7:CD008941.
  27. NICE draft guidance continues not to recommend bevacizumab (Avastin) for metastatic breast cancer, 4. Juli 2012, National Institute for Health and Clinical Excellence
  28. Roche Pressemeldung, 18. November 2011, Roche
  29. Baumgärtel, C.: Label gegen Off-label-Use. 29. März 2010, abgerufen am 7. Mai 2011 (PDF).
  30. Franz Grehn,Thomas Klink: Nachsorge nach Glaukomoperationen, Z. prakt. Augenheilkd. 30: 23–243 (2009, PDF)

Weblinks

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